První zmínky o obci pocházejí z roku 1351, koncem 15. století přešla do majetku rodu Žerotínů. Od 16. století dodnes zde pracuje papírenská manufaktura (výroba ručního papíru). Původně gotickou tvrz přestavěli Žerotínové na renesanční zámek s arkádami, koncem 17. století byl barokně rozšířen. Velké Losiny smutně prosluly čarodějnickými procesy (inscenované procesy s lidmi údajně posedlými ďáblem, a proto mučenými a popravovanými), ale i selskými bouřemi na konci 16. století a ve dvacátých letech 17. století. Kromě zámku se zachoval farní kostel z let 1600 – 1603 s rodinnou žerotínskou hrobkou.
Na žerotínském panství v okolí Velkých Losin se Komenský údajně ukrýval po útěku z Fulneku v roce 1621.