Území města bylo od 7. století soustavně obydleno slovanským obyvatelstvem. Předchůdce dnešního města se poprvé uvádí roku 1217. V průběhu 14. století se Skalica stala svobodnou trhovou obcí, v roce 1372 získala práva svobodného královského města a brzy potom se opevnila. Od 16. století se zde usadilo mnoho českých rodin, po bělohorské bitvě přicházeli čeští exulanti. V roce 1662 se začalo vyučovat na zdejším gymnáziu. Roku 1762 vznikla knihtiskárna J. Škarnicla, v níž vycházely v 19. století významné časopisy a publikace štúrovců. Od 19. století byla Skalica důležitým střediskem slovenského politického a národního života a místem sblížení Čechů a Slováků, začátkem 20. století střediskem hlasistů – pročesky orientované slovenské inteligence.
Komenský se na své první cestě do Uher roku 1650 zastavil ve Skalici, kde se také setkal s představiteli moravské bratrské šlechty a vykonal velikonoční bohoslužby. Na tuto událost upomíná ve Skalici busta Komenského a nápis na věži místního tolerančního chrámu „Památce Komenského 1650“. Kromě toho je předmětem zvláštní úcty kalich k Večeři Páně, kterým podle tradice přisluhoval při své vizitaci v dubnu 1650.