Město vznikalo v 6. století ze vsí, které se vytvářely na troskách římského osídlení. Od 13. století náleželo rodu Wittelsbachů, později se stalo sídlem falckých hrabat a kurfiřtů. Univerzita byla založena v roce 1386, v 15. a 16. století byla centrem německého humanismu (Filip Melanchthon), od roku 1560 je její zaměření výrazně kalvínské. Kalvínské zaměření teologických výkladů, věhlasná knihovna a dobrá mravní pověst přitahovaly studenty z celé Evropy, české nevyjímaje.
Komenský přišel z Marburgu, kde se zastavil cestou z Herbornu. Poslouchal známého biblistu Davida Parea, orientalistu Bartoloměje Copenia. Z dokladů pobytu Komenského v Heidelbergu se zachoval zápis do památníku O. Zaunschlifera (dnes uložený v heidelberské univerzitní knihovně), bohužel však žádné doklady o Komenského disputacích. Známá je historie Komenského návratu domů: po nemoci a bez peněz se vydal na cestu pěšky, v ranci rukopis Koperníkova díla O obězích nebeských sfér, který zakoupil za poslední peníze od vdovy po profesoru Christmannovi.